La myoferline protège les cellules du cancer du côlon de la mort cellulaire

Le groupe d’Olivier Peulen au Laboratoire de Recherche sur les Métastases (LRM, V. Castronovo et A. Bellahcène, GIGA-Cancer) montre que la myoferline protège les cellules du cancer du côlon d’une mort cellulaire induite par p53. Une chimiothérapie multimodale, visant la myoferline et la restauration de l’activité de p53, pourrait être envisagée chez les patients atteints de ce cancer.

L

e cancer du côlon est la troisième forme de cancer la plus diagnostiquée, dont l’incidence et la mortalité continue à croître chez les plus jeunes. Même si des progrès considérables ont été réalisés dans le diagnostic et le traitement de cette maladie, les dernières études épidémiologiques révèlent que 10% des nouveaux cas de cancer sont des cancers du côlon. Il reste donc crucial de trouver de nouvelles stratégies et cibles thérapeutiques pour développer un traitement efficace contre cette maladie.

Depuis près de 10 ans, le LRM travaille sur l’identification de biomarqueurs impliqués dans différents cancers. C’est ainsi que la myoferline a été détectée comme surexprimée chez les patients atteints d’un cancer du pancréas ou du sein. Cette protéine, impliquée dans la biologie de la membrane plasmique, a une fonction de promotion des tumeurs encore incomplètement élucidée. Les travaux du LRM ont permis de mettre en évidence un lien entre la myoferline et la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses du pancréas ou du sein. L’importance de cette protéine dans le cancer du côlon n’avait jamais été évoquée. C’est maintenant chose faite.

Gilles Rademaker, travaillant sous la supervision d’Olivier Peulen, a observé une association entre l’abondance de la myoferline dans les tumeurs du côlon humain et la faible survie des patients. Les patients exprimant fortement la myoferline auraient 2.6 fois plus de risque de décéder que les patients qui expriment peu la myoferline. Ils ont découvert, que à l’instar des tumeurs pancréatiques, la myoferline permettait de maintenir une activité mitochondriale élevée et un réseau mitochondrial optimal dans les cellules cancéreuses du côlon. Ils ont également démontré que l’élimination de la myoferline des cellules du cancer du côlon réduisait l’activité mitochondriale et que celle-ci était accompagnée par une accumulation d’espèces réactives de l’oxygène et par une réduction de la survie des cellules cancéreuses. Cet effet est associé à une accumulation de dommages à l’ADN des cellules cancéreuses et à leur mort provoquée par la protéine p53, considérée comme le gardien du génome. Malheureusement, 50% des tumeurs du côlon ne possédent plus la protéine p53 active et résistent donc à l’élimination de la myoferline. Heureusement, les chercheurs ont montré que la réactivation de la protéine p53 grâce à une substance appelée PRIMA-1 resensibilisait les cellules cancéreuses à l’élimination de la myoferline.

Ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques intéressantes car 75% des tumeurs du côlon expriment abondamment la myoferline. En y supprimant la myoferline grâce à des composés pharmacologiques actuellement en développement, il serait possible d’induire des dommages à l’ADN mortels pour la cellule tumorale. En outre, la suppression de la myoferline permettrait de limiter l’activité de la mitochondrie essentielle à la formation de métastases. Cet aspect est actuellement à l’étude par l’équipe d’Olivier Peulen.

Source

Oncogenesis (2019) 8:21. https://doi.org/10.1038/s41389-019-0130-6. Human côlon cancer cells highly express myoferlin to maintain a fit mitochondrial network and escape p53-driven apoptosis. Gilles Rademaker, Brunella Costanza, Justine Bellier, Michael Herfs, Raphaël Peiffer, Ferman Agirman, Naïma Maloujahmoum, Yvette Habraken, Philippe Delvenne, Akeila Bellahcène, Vincent Castronovo, Olivier Peulen.

A. Mise en évidence de la myoferlin (brun) dans une tumeur du colon et son tissu sain adjacent. B. Mise en évidence des dommages à l’ADN (rouge) dans des cellules cancéreuses du côlon (SW480) dont la myoferline a été supprimée. C. Aspect du réseau mitochondrial (orange) dans une cellule cancéreuse du colon exprimant la myoferline. legende.